Willkommen bei der Forschungsgruppe Neurale Epigenomik
Die meisten unserer Gehirnzellen (Neuronen) sind seit der Geburt angelegt und können im Laufe des Lebens nur in sehr begrenztem Umfang ersetzt werden. Das Gehirn muss somit seine Funktionsfähigkeit für die gesamte Lebenszeit aufrechterhalten, ohne Zellen erneuern zu können. Wie es dem Gehirn gelingt, seine Zellen zeitlebens zu bewahren und wie Neuronen durch Alterung oder alterbdingte Krankheiten beeinflusst werden, versucht das Team um Professor Tomohisa Toda zu verstehen. Die Wissenschaftler*innen bedienen sie dazu modernster Bildgebungs- und Sequenzierungstechniken.
Um ihre Funktion aufrechtzuerhalten, müssen Zellen die richtige Kombination von Genen abrufen. Dieser Prozess wird durch sogenannte epigenetische Mechanismen gesteuert. Hierbei wird die Genaktivität von Neuronen regulieren, ohne dabei die DNA-Sequenz zu verändern. Das Team von Toda untersuchen diese epigenetische Regulation auf unterschiedlichen Größenskalen – von kleinen Maßstäben wie der DNA-Modifikation bis zu großen, wie die Kernsteifigkeit oder Zellkerngeometrie.
Ihre Forschung adressiert dabei zwei Schwerpunktthemen. Zunächst möchten die Wissenschaftler*innen die grundlegenden Mechanismen erforschen, die der langfristigen Aufrechterhaltung der zelltypspezifischen epigenetischen Regulation zugrunde liegen. Auch möchten sie herausfinden, wie die verschiedenen Ebenen der epigenetischen Regulation miteinander verbunden sind. Insbesondere ob und wie physikalische Eigenschaften aus dem Zellkern als epigenetische Informationen genutzt werden können, ist von zentralem Interesse für die Forscher*innen. Zudem möchte das Toda-Labor den Einfluss des Alterns auf die identifizierten Mechanismen entschlüsseln. Zwar ist bekannt, dass die epigenetische Regulation im Laufe des Alterns beeinträchtigt wird, wie genau dies aber geschieht ist noch nicht bekannt. Das Verständnis der grundlegenden Mechanismen für die Langlebigkeit und das Fortbestehen von Neuronen ist der Schlüssel zur Vorbeugung und Grundlage künftiger Behandlungsansätze altersbedingter neurologischer Krankheiten wie beispielsweise Alzheimer.
Warum ist das relevant?
Das Altern ist der Hauptrisikofaktor für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen (ND) wie Alzheimer. Wichtig ist, dass die meisten Patienten ihre Erkrankungen sporadisch im fortgeschrittenen Alter ohne bekannte genetische Ursachen entwickeln, aber mehrere Schlüsselpathologien trotz heterogenem genetischem Hintergrund häufig auftreten. Dies deutet darauf hin, dass es gemeinsame Mechanismen gibt, die durch das Altern beeinflusst werden und identifiziert werden müssen. Ein tiefgreifendes Verständnis der Biologie der Gehirnalterung ist für die Prävention und Behandlung altersbedingter ND unerlässlich.
Überblick über die Forschung
Kernarchitektur bei der Plastizität und Alterung des Gehirns
Das Gehirn besteht aus Tausenden verschiedenen Zelltypen und jeder Zelltyp muss seine zelluläre Identität und Plastizität über Jahrzehnte hinweg aufrechterhalten. Die Gruppe um Toda möchte verstehen, wie die neuronale Identität langfristig robust bleibt und konzentriert sich dabei auf die Kernarchitektur, eine grundlegende Struktur im Zellkern. Obwohl im Zellkern die gleiche Menge an DNA gespeichert ist, unterscheidet sich die Kernarchitektur in verschiedenen Zelltypen (Abb. 1). Was reguliert diese zelltypspezifische Kernarchitektur? Ist sie wichtig für die zelltypspezifische epigenetische Regulation? Wie beeinflussen Alterung oder Stress diese Kernarchitektur?
Langlebige Proteine in der epigenetischen Regulation, der zellulären Identität und der Plastizität des Gehirns
Die meisten Proteine werden innerhalb weniger Tage abgebaut, um die zelluläre Homöostase aufrechtzuerhalten. Einige nukleare Strukturproteine, wie Lamine oder Kernporenproteine, werden jedoch über Jahre hinweg nicht abgebaut. Diese stabilen nuklearen Proteine könnten somit als stabile Plattform für die epigenetische Regulation, einschließlich der Kernarchitektur, dienen. Tatsächlich hat Tomohisa Toda gezeigt, dass Lamine und Kernporenproteine für die epigenetische Regulation in adulten neuralen Stammzellen im Hippocampus entscheidend sind (Abb. 2) [Bedrosian et al., 2021; Toda et al., 2017].
Langlebige RNAs bei der Aufrechterhaltung und Alterung des Gehirns
Die Wissenschaftler*innen des Toda-Labors konnten kürzlich langlebige RNAs (LL-RNAs) im Gehirn identifizieren (Abb. 3) [Zocher et al., 2024]. Obwohl RNA allgemein als instabiles Molekül gilt, zeigen ihre Ergebnisse, dass einige RNAs über Jahre hinweg erhalten bleiben können (Abb. 3), was dieses Dogma in Frage stellt. Die meisten LL-RNAs sind im Zellkern lokalisiert und mit Chromatin assoziiert. Derzeit untersucht das Team biologischen Funktionen, Strukturen und die molekularen und physikalischen Mechanismen, die für die jahrelange Erhaltung von RNA verantwortlich sind.
Parallel dazu untersuchen die Wissenschaftler*innen den Zusammenhang zwischen epigenetischer Regulation und biophysikalischen Eigenschaften des Zellkerns. Interessanterweise verändert sich die Architektur des Zellkerns mit zunehmendem Alter und bei Erkrankungen, doch ist ihr Zusammenhang mit der epigenetischen Regulation noch unklar. Die Rolle langlebiger Komponenten in diesem Kontext ist ebenfalls Gegenstand ihrer Forschung.
Ziel der Forschung
Toda und sein Team verfolgen das Ziel, die Mechanismen zu verstehen, die der langfristigen Erhaltung der neuronalen Plastizität sowie der altersbedingten epigenetischen Dysregulation zugrunde liegen. Im Fokus stehen dabei die molekularen und physikalischen Grundlagen zellulärer Langlebigkeit und der Aufrechterhaltung kognitiver Funktionen; sowie die epigenetische Regulation über verschiedene Ebenen hinweg integrativ zu erfassen.
