Forschung
Biophysikalische Determinanten der Malaria-Invasion
Unsere Forschungsgruppe verwendet Echtzeit-Live-Mikroskopie, um freie Plasmodium-Parasiten (Merozoiten) bei der Invasion menschlicher roter Blutkörperchen aufzuzeichnen (Abb. 1), und optische Pinzetten, um die Ablösungskräfte zwischen Merozoiten und roten Blutkörperchen während der aktiven Invasion zu messen (Abb. 1). Durch die Kombination von optischen Pinzetten mit einer Reihe von Inhibitoren, Antikörpern und genetisch veränderten Parasitenstämmen können wir den Beitrag einzelner P. falciparum-Liganden zum Anheftungsprozess quantifizieren (Ref. 1).
Genetische Blutgruppenresistenz gegen schwere Malaria
Die Zellbiomechanik entwickelt sich zu einem entscheidenden Faktor für die Invasion von Plasmodium. Flickering-Spektroskopie in Kombination mit Echtzeit-Mikroskopie bietet eine Hochdurchsatzmethode, mit der die biophysikalischen Eigenschaften der Zellmembran mit der Effizienz der Parasiteninvasion korreliert werden können. Dies führte zu der Entdeckung, dass starrere rote Blutkörperchen das Eindringen von Parasiten verhindern (Abb. 2 – Ref. 2).
Die Dantu-Blutgruppenvariante liefert überzeugende Beweise dafür, wie biophysikalische Eigenschaften die Malaria-Resistenz beeinflussen: Ihre höhere durchschnittliche Membranspannung macht einen größeren Anteil der roten Blutkörperchen resistent gegen das Eindringen von Parasiten und bietet einen Schutz von 74 % vor schwerer Malaria – vergleichbar mit der Sichelzellkrankheit und den wirksamsten Malaria-Impfstoffen. Über Dantu hinaus liegt der Biophysik eine Reihe von schützenden Polymorphismen zugrunde, darunter β-Thalassämie (Ref. 3) und Duffy-negative rote Blutkörperchen (Ref. 4), was verdeutlicht, wie mechanische und molekulare Eigenschaften gemeinsam die Widerstandsfähigkeit des Wirts gegenüber einer Infektion mit Plasmodium beeinflussen.
Diese Erkenntnisse legen eine neuartige therapeutische Strategie nahe, bei der die Mechanik der roten Blutkörperchen manipuliert wird, um die Invasion von Parasiten zu reduzieren.
Fieber und das evolutionäre Gleichgewicht zwischen Überleben von Wirt und Parasit
Fieber ist ein universelles Symptom einer Infektion und ein Kennzeichen schwerer Malaria, bei der periodische Fieberschübe mit dem synchronen Aufbrechen infizierter roter Blutkörperchen und der Freisetzung von Parasiten und toxischen Nebenprodukten einhergehen (Abb. 3, links).
Die Forschung unserer Gruppe konzentriert sich auf die mechanistische und evolutionäre Rolle von Fieber bei der Neugestaltung der Überlebensstrategien von Wirt und Parasit. Um dies zu untersuchen, haben wir ein vielseitiges 3D-Mikrovaskulaturmodell des Gehirns entwickelt, das in ein Kollagenhydrogel eingebettet ist und es uns ermöglicht, zu untersuchen, wie biophysikalische Faktoren – insbesondere die Temperatur – die Gefäßobstruktion, den Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke und die Malaria-Pathogenese beeinflussen. Fieberhafte Temperaturen erhöhen die Bindung infizierter roter Blutkörperchen an das Gefäßsystem. Wir untersuchen derzeit, wie Wärme die Liganden-Rezeptor-Wechselwirkungen, die extrazelluläre Matrix und den endothelialen Glycocalyx beeinflusst (Abb. 3, rechts). Diese Erkenntnisse können als Grundlage für die WHO-Richtlinien zur Verabreichung von Antipyretika und zu gefäßschützenden Therapien dienen.
Links: Die Fieberzyklen während einer Malariainfektion sind mit der Parasitenentwicklung synchronisiert.
Rechts: Eine kurze Exposition der Endothel-Mikrogefäße gegenüber Fiebertemperaturen verstärkt die Adhäsion infizierter roter Blutkörperchen in einem 3D-Modell mit kontrollierter Geometrie und Strömungsdynamik.
